近红外光控制的智能溶瘤细菌：通过近红外光的照射，即可生产药物，用于实体瘤治疗。记者 蒋立冬 AI创意
3月17日，华东师范大学生命科学学院教授叶海峰和副研究员管宁子团队在《自然-肿瘤》（Nature Cancer）上发表了题为《近红外光诱导表达癌症治疗药物的工程菌》（Engineered bacteria for near-infrared light-inducible expression of cancer therapeutics）的研究论文，成功打造出一种听指挥的光控“细菌战士”——近红外光控制的智能溶瘤细菌：通过近红外光的照射，即可用于实体瘤治疗。
科研人员给这些“细菌战士”安装了“光控生物开关”，将能感应近红外光的光敏蛋白（PadC）嵌入细菌基因组。当特定波长的近红外光穿透皮肤照射肿瘤，这个开关会立即启动细菌的“制药流水线”，让它们化身“微型细胞药物工厂”，按需生产抗癌“导弹”。更重要的是，这套 “光指挥系统”还能通过调节光照强度和时间，精准控制药物产量，真正实现“指哪打哪，要多少造多少“的精准治疗。
实体肿瘤像是一座“缺氧且布满防御工事的堡垒”，以光为号，溶瘤细菌如攻城战士一样冲锋，攻破肿瘤“堡垒”。受访者供图
基于红光/近红外光优异的组织穿透性、时空特异性和远程无痕的特性，叶海峰实验室长期致力于开发红光/近红外控制的光遗传学工具，先后开发了多款基于真核哺乳动物细胞设计的红光光遗(yí)传学系统，聚焦于精准细胞治疗和基因治疗。此次研究成果将光遗传学技术拓展至原核生物领域。
18日，叶海峰告诉澎湃科技，这项研究的(de)创(chuàng)新(xīn)点(diǎn)主要(yào)体(tǐ)现(xiàn)在(zài)三(sān)个(gè)方(fāng)面(miàn)：首(shǒu)先(xiān)是(shì)改(gǎi)造(zào)了(le)自(zì)然(rán)界(jiè)中(zhōng)独(dú)特(tè)的(de)溶(róng)瘤(liú)细(xì)菌(jūn)，在(zài)具(jù)有(yǒu)生(shēng)物(wù)安(ān)全性(xìng)的(de)同(tóng)时(shí)，保(bǎo)留(liú)了(le)精(jīng)准(zhǔn)靶(bǎ)向(xiàng)肿(zhǒng)瘤(liú)微(wēi)环(huán)境(jìng)的(de)特(tè)性(xìng)，使(shǐ)其(qí)成(chéng)为(wèi)理(lǐ)想(xiǎng)的(de)肿(zhǒng)瘤(liú)靶(bǎ)向(xiàng)载(zài)体(tǐ)。
其(qí)次(cì)，成(chéng)功(gōng)构(gòu)建(jiàn)了(le)响(xiǎng)应(yīng)近(jìn)红(hóng)外(wài)光(guāng)的(de)新(xīn)型(xíng)光(guāng)遗(yí)传(chuán)学(xué)工(gōng)具(jù)——近(jìn)红(hóng)外(wài)光(guāng)控(kòng)操(cāo)作(zuò)系(xì)统(tǒng)（NETMAP系(xì)统(tǒng)），通(tōng)过(guò)近(jìn)红(hóng)外(wài)光(guāng)照(zhào)射(shè)即(jí)可(kě)远(yuǎn)程(chéng)、精(jīng)确(què)调(diào)控(kòng)细(xì)菌(jūn)的(de)基(jī)因(yīn)表(biǎo)达(dá)水(shuǐ)平(píng)。
第(dì)三(sān)，这(zhè)项(xiàng)技(jì)术(shù)有(yǒu)效(xiào)解(jiě)决(jué)了(le)传(chuán)统(tǒng)溶(róng)瘤(liú)细(xì)菌(jūn)疗(liáo)法(fǎ)中治疗性蛋白质过量表达导致的毒副作用问题，显著提高了治疗的安全性，为实体瘤治疗提供了全新策略。
在此基础上，研究团队还通过精准敲除沙门氏菌株的相关基因簇，显著降低了“细菌战士”的毒副作用，同时保留了强大的肿瘤靶向能力和瘤内增殖活性。
研究结果显示，光控溶瘤细菌系统对皮下淋巴瘤（A20）、结肠癌（CT26），深部原位结肠癌（CT26）以及人源乳腺癌CDX模型（MCF-7）等，均具有良好的肿瘤抑制效果。
为验证临床转化潜力，研究团队还与上海交通大学医学院附属瑞金医院合作成功构建了结直肠癌患者来源的异种移植模型（PDX），实验中，肿瘤体(tǐ)积(jī)和(hé)重(zhòng)量(liàng)较(jiào)对(duì)照(zhào)组(zǔ)减(jiǎn)少(shǎo)约(yuē) 80%，且(qiě)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)凋(diāo)亡(wáng)显(xiǎn)著(zhe)增(zēng)加(jiā)，增(zēng)殖(zhí)能(néng)力(lì)显(xiǎn)著(zhe)降(jiàng)低(dī)，进(jìn)一(yī)步(bù)证(zhèng)实(shí)了(le)该(gāi)治(zhì)疗(liáo)策(cè)略(è)的(de)临(lín)床(chuáng)转(zhuǎn)化(huà)价(jià)值(zhí)，为(wèi)肿瘤精准治疗领域提供了创新性的解决方案。
叶海峰表示，在临床转化层面，计划将这一创新方案推广到乳腺癌、黑色素瘤等肿瘤的临床治疗和研究中。
华(huá)东(dōng)师(shī)范(fàn)大(dà)学(xué)生(shēng)命(mìng)科(kē)学(xué)学(xué)院(yuàn)教(jiào)授(shòu)叶(yè)海峰和实验室成员。
