近日，《新英格兰医学杂志》在线发表了美国马萨诸塞州总医院关于全球首例基因编辑猪肾移植治疗终末期肾病病例的研究论文：经(jīng)尸(shī)检(jiǎn)发(fā)现(xiàn)，患(huàn)者(zhě)有(yǒu)重(zhòng)度(dù)冠(guān)状(zhuàng)动(dòng)脉(mài)疾(jí)病(bìng)和(hé)心(xīn)室(shì)瘢(bān)痕(hén)，但(dàn)无(wú)明(míng)显(xiǎn)异(yì)种(zhǒng)移(yí)植(zhí)物(wù)排(pái)斥(chì)反(fǎn)应(yīng)，推(tuī)测(cè)死因可能是室性心律失常。
“这无疑大大增强了开展异种移植的信心！”华中科技大学同济医院器官移植研究所教授、同济医院器官获取组织首席顾问陈忠华在接受《中国科学报》采访时表示，从现已实施的4例异种肾移植情况看，免疫抑制方案基本有效，免疫排斥反应风险基本可控，但因样本量有限，后续仍需开展更为精准的研究(jiū)。
为(wèi)解(jiě)决(jué)器(qì)官短缺问题提供新可能
患者Rick Slayman长期患有2型糖尿病和高血压，7年前开始接受透析，2018年12月在马萨诸塞州总医院接受了已故捐赠者的肾脏移植手术。然而，移植的肾脏在一年后开始出现衰竭迹象，Slayman不得不在2023年5月恢复透析，并几乎用尽了所有可行的透析血管通路。
由于反复出现严重的血管通路并发症，Slayman需要每两周到医院进行一次治疗。继续等待移植肾源将花费五六年时间，其间他有可能因为严重并发症而去世。因此，治疗团队申请了美国食品药品监督管理局的“同情医疗”程序。
去年3月16日，Slayman在马萨诸塞州总医院接受了全球首例猪肾移植手术。供体来自一头基因编辑猪，其肾脏经过69处基因编辑，包括删除3个异种抗原、灭活猪内源性逆转录病毒并插入7个人类转基因。
术后，异种移植物立即发挥作用。患者肌酐水平迅速且进行性下降，不再需要透析。患者在第八天出现T细胞介导的排斥反应，经过强化免疫抑制后，排斥反应逆转。尽管肾脏持续发挥功能，但患者在第52天发生意外猝死。
“他的去世令人遗憾，但他的移植经历为未来异种器官移植研究提供了宝贵的数据和经验。这一进展不仅为解决全球性器官短缺问题提供了新的可能，也为无数等待器官移植的患者带来了新希望。”陈忠华说。
因心律失常导致猝死
研究团队表示，Slayman的猪肾移植手术历时4小时38分钟。异种移植物在植入后5分钟内排出尿液，并在最初48小时内排出超过6升尿液。之后，尿量稳定在每天1.5~2升。
“这说明在生物适配性方面，猪肾主要功能可与人体有效兼容。”陈忠华说。
在制定免疫抑制方案方面，手术团队主要基于在非人灵长类(lèi)动(dòng)物(wù)中(zhōng)进行的临床前研究，采用了包括抗胸腺细胞球蛋白（家兔）、利妥昔单抗、Fc修饰的抗CD154单克隆抗体、抗C5抗体、他克莫司、麦考酚酸和泼尼松在内的“7联”免疫抑制方案。
“患者术后第八天肌酐水平升高，活检发现急性T细胞介导的排斥反应，但没有血栓性微血管病或抗体介导的排斥反应证据。”手术主刀医生之一、马萨诸塞州总医院莱戈雷塔临床移植耐受中心主任Tatsuo Kawai表(biǎo)示(shì)，调(diào)整(zhěng)相(xiāng)关治(zhì)疗(liáo)方(fāng)案(àn)后(hòu)，患(huàn)者(zhě)于(yú)第(dì)18天(tiān)出(chū)院(yuàn)。
不(bù)过(guò)，患(huàn)者(zhě)术(shù)后(hòu)第(dì)34天(tiān)又(yòu)出(chū)现(xiàn)肌(jī)酐(gān)水(shuǐ)平(píng)升(shēng)高(gāo)。研(yán)究(jiū)团(tuán)队(duì)再(zài)次(cì)进(jìn)行(xíng)异(yì)种(zhǒng)移(yí)植(zhí)物(wù)活(huó)检(jiǎn)，结(jié)果(guǒ)显(xiǎn)示(shì)T细胞介导的排斥(chì)反(fǎn)应(yīng)已(yǐ)缓(huǎn)解，但仍有C3沉积、局灶性间质纤维化和肾小管萎缩，不过没有抗体介导的排斥反应或血栓性微血管病证据。此外，患者术后的电解质水平基本保持在正常范围内。
“移植后第51天，患者在门诊复查并接受评估，血压、心率和呼吸频率均正常。”参与此次手术的马萨诸塞州总医院肾脏移植医学主任Leonardo V. Riella表示。不过，当天晚些时候，患者出(chū)现(xiàn)呼(hū)吸(xī)窘(jiǒng)迫(pò)，很(hěn)快(kuài)便(biàn)没(méi)有(yǒu)了(le)反(fǎn)应(yīng)。尽(jǐn)管(guǎn)医(yī)生(shēng)进(jìn)行(xíng)了(le)心肺复苏，但患者还是去世了。
研究指出，尸检显示患者心脏扩大，伴有重度弥漫性冠状动脉病变、弥漫性左心室纤维化以及亚急性缺(quē)血(xuè)范(fàn)围(wéi)扩(kuò)展(zhǎn)的(de)远(yuǎn)端(duān)后(hòu)壁(bì)梗(gěng)死(sǐ)，这(zhè)些(xiē)被(bèi)认(rèn)为(wèi)由(yóu)糖(táng)尿(niào)病(bìng)和(hé)缺(quē)血(xuè)性(xìng)心(xīn)肌(jī)病(bìng)引(yǐn)起(qǐ)。
不(bù)过(guò)，没(méi)有(yǒu)急(jí)性(xìng)心(xīn)肌(jī)梗(gěng)死(sǐ)、肺(fèi)栓(shuān)塞(sāi)、肺(fèi)炎(yán)、其(qí)他(tā)器(qì)官(guān)炎(yán)症(zhèng)或(huò)药(yào)物(wù)中(zhōng)毒(dú)的(de)临(lín)床(chuáng)证(zhèng)据(jù)。
“我(wǒ)们(men)的(de)结(jié)论(lùn)是(shì)，患(huàn)者(zhě)很(hěn)可(kě)能(néng)在(zài)重(zhòng)度(dù)缺(quē)血(xuè)性(xìng)心(xīn)肌(jī)病(bìng)背(bèi)景(jǐng)下(xià)，因(yīn)心(xīn)律(lǜ)失(shī)常(cháng)导(dǎo)致(zhì)心脏猝死。异种移植物出现局灶性纤维化，但没有组织学证据表明存在活动性T细胞或抗体介导的排斥反应或血栓性微血管病。并且，在临床病程中，培养物、核酸检测或宏基因组检测均未发现猪病原体。”Kawai说。
推动医学科技进入全新时代
谈到患者的死亡原因，陈忠华表示，对任何移植患者而言，心律失常猝死风险都很大，尤其是在大手术之后，更何况患者原(yuán)本(běn)的(de)状(zhuàng)况(kuàng)就(jiù)很糟。不过他也指出，不能排除由于猪肾的植入，肾素-血管紧张素-醛固酮体系功能障碍引起血管容量和血容量的频繁波动，进而增加了重度缺血性心脏病患者发生心律失常的风险。
令陈忠华惊喜的是，直到最后一次活检都没有发现抗体介导的排斥反应证据，而这在异种肾移植的临床前模型和亚临床模型中是常见并发症。“这说明，经过(guò)基(jī)因(yīn)改(gǎi)造(zào)和(hé)免(miǎn)疫(yì)抑(yì)制(zhì)治(zhì)疗(liáo)，异(yì)种(zhǒng)肾(shèn)可(kě)以(yǐ)为(wèi)患(huàn)者(zhě)提(tí)供(gōng)维(wéi)持(chí)生(shēng)命(mìng)的(de)基(jī)本(běn)功(gōng)能(néng)。”
值(zhí)得(de)关注(zhù)的(de)是(shì)，研(yán)究(jiū)团(tuán)队(duì)利(lì)用(yòng)靶(bǎ)向(xiàng)核(hé)酸(suān)检(jiǎn)测(cè)和(hé)宏(hóng)基(jī)因(yīn)组(zǔ)测(cè)序(xù)对(duì)动(dòng)物(wù)源(yuán)性(xìng)病(bìng)原体进行了全面监测。在整个临床病程中，没有检测到猪源性病原体。
同时，研究人员表示，尽管确定合适肾脏异种移植的潜在受试者非常复杂且存在争议，但在等待人体器官移植期间面临较高死亡风险的知情透析患者中开展小规模先导性临床试验，可能是下一步合理的工作。
陈忠华表示，当前异(yì)种(zhǒng)移(yí)植的发展状况与50多年前同种移植刚刚开展时的状况“大抵相同”。“目前，每做一次异种移植都是在为后续异种移植进入临床积累宝贵经验。异种移植的进步是推动现代医学进入全新时代的重要标志。”
（相关论文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2412747）
